Bài viết này cung cấp một hướng dẫn toàn diện về cách ước tính kích thước mẫu phù hợp cho các nghiên cứu tương đương sinh học (BE). Việc xác định kích thước mẫu chính xác là rất quan trọng để đảm bảo rằng nghiên cứu có đủ sức mạnh thống kê để phát hiện sự tương đương giữa các công thức thuốc khác nhau. Chúng ta sẽ khám phá các yếu tố quan trọng, phương pháp và ví dụ thực tế để giúp bạn lập kế hoạch nghiên cứu BE hiệu quả. Bài viết này hữu ích vì nó đơn giản hóa các khái niệm thống kê phức tạp, cung cấp các công cụ thực tế và hướng dẫn từng bước để ước tính kích thước mẫu, giảm thiểu rủi ro trong quá trình phát triển thuốc.
Tương đương sinh học (BE) là khái niệm quan trọng trong phát triển thuốc generic. Nó chứng minh rằng một loại thuốc generic hoạt động giống như sản phẩm gốc đã được phê duyệt. Kích thước mẫu đề cập đến số lượng đối tượng cần thiết trong một nghiên cứu để đạt được độ tin cậy thống kê mong muốn. Một kích thước mẫu không đầy đủ có thể dẫn đến kết quả không chính xác, trong khi một kích thước mẫu quá lớn có thể lãng phí nguồn lực và kéo dài thời gian nghiên cứu.
Việc xác định kích thước mẫu là một bước quan trọng trong thiết kế nghiên cứu. Mục tiêu là đảm bảo nghiên cứu có đủ sức mạnh thống kê để phát hiện sự tương đương giữa các công thức thuốc. Sức mạnh thống kê là khả năng của một thử nghiệm để phát hiện ra một hiệu ứng nếu hiệu ứng đó thực sự tồn tại. Trong bối cảnh tương đương sinh học, chúng ta muốn có đủ sức mạnh để chứng minh rằng hai công thức thuốc tương đương nhau.
Một số yếu tố ảnh hưởng đáng kể đến việc ước tính kích thước mẫu cho nghiên cứu tương đương sinh học:
Việc hiểu và định lượng chính xác các yếu tố này là rất quan trọng để đảm bảo tính hợp lệ và độ tin cậy của kết quả nghiên cứu. Mỗi yếu tố đóng một vai trò riêng trong việc xác định kích thước mẫu tối ưu, và việc đánh giá cẩn thận từng yếu tố là điều cần thiết.
Có một số phương pháp để ước tính kích thước mẫu cho nghiên cứu BE:
Việc lựa chọn phương pháp thích hợp phụ thuộc vào thiết kế nghiên cứu, các nguồn lực hiện có và mức độ chính xác mong muốn. Trong nhiều trường hợp, sự kết hợp của các phương pháp có thể cung cấp các ước tính mạnh mẽ và đáng tin cậy nhất.
PowerTOST là một gói R mạnh mẽ được thiết kế để ước tính kích thước mẫu và phân tích công suất trong nghiên cứu BE. Chúng ta sẽ xem xét một số ví dụ minh họa cách sử dụng PowerTOST cho các thiết kế nghiên cứu khác nhau.
Giả sử chúng ta muốn ước tính kích thước mẫu cho một nghiên cứu BE với CV nội chủ thể là 0.30. Chúng ta có thể sử dụng hàm sampleN.TOST trong PowerTOST như sau:
library(PowerTOST)
sampleN.TOST(CV = 0.30)
Kết quả cho thấy kích thước mẫu là 40 đối tượng để đạt được công suất thống kê ít nhất là 0.8. Hàm này cung cấp ước tính kích thước mẫu và công suất thống kê tương ứng.
Để ước tính kích thước mẫu dựa trên tỷ lệ của hai trung bình với tính chuẩn trên thang đo ban đầu, chúng ta có thể sử dụng hàm sampleN.RatioF:
sampleN.RatioF(CV = 0.20, CVb = 0.40)
Ví dụ này sử dụng một thiết kế chéo và chỉ định các CV trong chủ thể và giữa các chủ thể, cung cấp một ước tính chính xác hơn cho các nghiên cứu phức tạp hơn.
Để tính đến dropouts tiềm năng, chúng ta có thể điều chỉnh kích thước mẫu ban đầu. Giả sử chúng ta dự kiến tỷ lệ dropout là 10%. Chúng ta có thể điều chỉnh kích thước mẫu như sau:
n <- sampleN.TOST(CV = 0.30)[["Sample size"]]
adjusted_n <- ceiling(n / (1 - 0.10)) # Ceiling làm tròn lên số nguyên gần nhất
Điều này sẽ cung cấp một kích thước mẫu đã điều chỉnh để bù đắp cho những người tham gia tiềm năng bị mất trong quá trình nghiên cứu.
PowerTOST hỗ trợ các thiết kế có ba và bốn nghiệm pháp/giai đoạn. Các thiết kế này được biểu thị bằng các ký hiệu như "3x3" và "4x4", tương ứng với thiết kế Hình vuông Latin và các thiết kế Williams khác nhau.
Việc lựa chọn thiết kế và phương pháp đánh giá thích hợp phụ thuộc vào mục tiêu của nghiên cứu và yêu cầu của cơ quan quản lý.
Phân tích công suất là rất quan trọng để hiểu xác suất chứng minh tương đương sinh học. Hàm power.TOST có thể được sử dụng để tính toán công suất dựa trên các thông số giả định. Hơn nữa, cần phải tính đến những ảnh hưởng của dropouts đối với công suất. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải sử dụng công thức chính xác để điều chỉnh kích thước mẫu để tính đến dropouts nhằm tránh việc ảnh hưởng đến công suất thống kê.
Việc gộp dữ liệu từ các nghiên cứu khác nhau cần phải được thực hiện một cách thận trọng. Điều quan trọng là phải có kiến thức đầy đủ về tất cả các nghiên cứu liên quan (hiệu suất lâm sàng, khả năng sinh học). Việc gộp dữ liệu từ văn học cần được thực hiện một cách hết sức thận trọng (nếu có). Việc sử dụng một CV từ phần trên của phạm vi giá trị thay thế có thể là một cách tiếp cận thận trọng hơn.
Ước tính kích thước mẫu cho nghiên cứu tương đương sinh học đòi hỏi sự xem xét cẩn thận các yếu tố khác nhau. Việc sử dụng các công cụ như PowerTOST và hiểu rõ về các khái niệm thống kê có thể giúp đảm bảo rằng nghiên cứu được thiết kế đầy đủ về mặt thống kê. Việc sử dụng một cách tiếp cận thận trọng bằng cách tính đến các dropouts và sự không chắc chắn trong các tham số giả định có thể tăng cường tính mạnh mẽ của kết quả nghiên cứu.
Bài viết liên quan